HISTÓRIA CLÍNICA

Homem de meia-idade, hipertenso e sobrepeso, apresentava doença renal crônica estágio IIIb (TFG 35 mL/min/1,73 m², CKD-EPI) e proteinúria nefrótica (4,4 g/24 h).

BIOPSIA RENAL

Figura 1. Três glomérulos com esclerose segmentar (flecha preta) e fibrose intersticial/atrofia tubular moderada. Escala = 200mm, coloração PAS.

Figura 2.  Glomérulo morfologicamente normal (A); glomérulo com esclerose segmentar, sinequia capsular e alterações das células epiteliais parietais, incluindo hiperplasia (cabeça de seta), núcleos proeminentes (asterisco), estruturas pseudotubulares (oval) e mitose de célula epitelial parietal (seta preta); outro glomérulo com esclerose segmentar e hialinose. Pode-se apreciar o aspecto espumoso do citoplasma vacuolizado dos podócitos (cabeça de seta preta). Escala = 50 µm, coloração PAS.

Figura 3. Vacuolização podocitária proeminente (A. AFOG tricromo escala= 50mm; B. PAS escala= 10mm; C. AFOG escala = 10mm). 

DIAGNÓSTICO

Nesta fase da investigação, os achados histológicos eram altamente sugestivos de acometimento renal por doença de depósito (com a doença de Fabry como principal hipótese), associada a esclerose segmentar secundária.

SEGUIMENTO CLÍNICO

Investigações adicionais revelaram história familiar significativa. O irmão do paciente havia sido submetido a transplante renal anos antes por doença renal crônica de etiologia desconhecida. A atividade de alfa-galactosidase leucocitária era indetectável (<1; normal: >51 nmol/mg de proteína/h), e a análise genética identificou uma mutação missense no gene correspondente (variante patogênica c.335G>T no gene GLA), confirmando o diagnóstico de doença de Fabry.

DISCUSSÃO

A doença de Fabry (DF) é uma doença de depósito lisossomal ligada ao cromossomo X. A mutação no gene GLA leva à deficiência da enzima alfa-galactosidase A, resultando em dano orgânico por acúmulo de glicoesfingolipídios, especialmente globotriaosilceramida [1]. A inativação do gene GLA parece levar à produção de mediadores secundários que promovem lesão de podócitos, desencadeando nefropatia crônica progressiva, com evolução para glomeruloesclerose e insuficiência renal [2]. 

A histopatologia renal da DF evidencia podócitos, células epiteliais parietais e células epiteliais tubulares distais hipertrofiadas com vacuolização citoplasmática. Na microscopia eletrônica, observam-se inclusões multilamelares de glicoesfingolipídios, descritas como figuras de mielina ou corpos de inclusão zebra [3].  Neste caso específico, não houve avaliação por microscopia eletrônica, mas são fornecidas imagens ilustrativas dessas alterações ultraestruturais em outro caso (Figura 4). Bosquetti et al. demonstraram que o tratamento com cloroquina em doses subletais (1.0 µg/mL) pode induzir alterações semelhantes nos podócitos, incluindo acúmulo lisossomal de lipídios, como observado na doença de Fabry.

A apresentação clínica da doença pode ser classificada como clássica ou não clássica (início tardio). A forma clássica está associada à ausência ou quase ausência completa da atividade da alfa-galactosidase A e início na infância, com manifestações como dor neuropática, córnea verticilata, sintomas gastrointestinais, hipohidrose, angioqueratomas, doença renal crônica proteinúrica, cardiomiopatia hipertrófica, arritmias, hipoacusia e acidente vascular cerebral. A forma não clássica ocorre em homens com atividade enzimática >1% e apresenta início mais tardio, predominantemente com acometimento cardíaco e renal, sem manifestações cutâneas ou cerebrovasculares.

Figura 4. Aspecto típico dos podócitos na microscopia eletrônica na doença de Fabry (DF). – 4A Barra de escala = 50 µm, 4B Barra de escala = 2 µm. As figuras mostram alterações podocitárias globais, com numerosas estruturas lamelares intracitoplasmáticas, organizadas em padrão concêntrico correspondente às inclusões lisossomais em maiores aumentos (corpos de inclusão zebra/mieloides – cabeça de seta preta), além de apagamento dos processos podocitários.

REFERÊNCIAS:

1. Besekar SM, Jogdand SD, Naqvi WM. Fabry disease and its management: a literature analysis. Cureus. 2023;15(4):e37048. doi:10.7759/cureus.37048
2. Monte Neto JTD, Kirsztajn GM. The role of podocyte injury in the pathogenesis of Fabry disease nephropathy. J Bras Nefrol. 2024;46(3):e20240035. doi:10.1590/2175-8239-JBN-2024-0035en
3. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13 Suppl 2:S134-S138. doi:10.1097/01.ASN.0000016684.07368.75
4. Bosquetti B, Santana AA, Gregório PC, Cunha RSD, Miniskiskosky G, Budag J, Franco CRC, Ramos EAS, Barreto FC, Stinghen AEM. The role of α3β1 integrin modulation on Fabry disease podocyte injury and kidney impairment. Toxins (Basel). 2023;15(12):700. doi:10.3390/toxins15120700
5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30