Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

CASO CLÍNICO

Un hombre de 65 años buscó atención médica en un hospital local después de una caída. Estudios radiográficos revelaron una lesión osteolítica con sospecha de fractura patológica en la vertebra C6. Se reseccionó la lesión seguido por radioterapia. La patología mostró células tumorales positivas para CD138 con restricción de kappa, consistente con el diagnóstico de plasmocitoma solitario. Dos años y medio después, el paciente fue evaluado por aumento de creatinina (de 1.0 a 1.5 mg/dL). El examen físico y el panel metabólico completo fueron normales. Sin embargo, hubo un aumento significativo en las cadenas ligeras kappa a 38.09 (0.33-1.94) mg/dL, una proporción de cadenas kappa/lambda de 35.93 (0.26-1.65). La electroforesis de proteínas en sangre fue negativa para el pico M, aunque la prueba de inmunofijación en sangre fue positiva para IgA kappa. La electroforesis de proteínas en orina fue negativa para el pico M, aunque la inmunofijación fue positiva para las cadenas ligeras kappa. El examen de orina no mostró células ni precipitaciones renales, y la relación proteína creatinina en orina fue inferior a 0.1. Diez meses después, se realizó una biopsia de riñón porque hubo elevación de las cadenas ligeras kappa (84.07 mg/dL) y de la proteinuria (relación proteína/creatinina en orina de 0.6).

BIOPSIA RENAL

Figura 1: La mayoría de los túbulos proximales están dilatados. Las células epiteliales están distendidas por material grueso y eosinofílico (A) que es negativo en el PAS (B) y fuertemente fucsinafílico en el tricrómico de Masson (C). Hay atenuación del borde en cepillo, picnosis, pérdida de cohesión epitelial y desprendimiento de las células epiteliales en el lumen tubular.

INMUNOFLUORESCENCIA:

La IF (2 glomérulos), realizada en tejido congelado (IF-F), fue negativa para IgG, IgA, C3, C1q, kappa y lambda en los glomérulos, en el compartimento tubulointersticial y vasos arteriales. La IF en parafina digerida por proteasa (IF-P) se muestra en la Figura 2.

Figura 2: IF-P anti-cadenas ligeras kappa y lambda humanas fue positiva 1-2+ para cadenas kappa en las células epiteliales tubulares (A) y ocasional positividad en las células epiteliales glomerulares (no mostradas). No se observó positividad para las cadenas ligeras lambda en las células epiteliales tubulares (B).

MICROSCOPIA ELECTRÓNICA:

Figura 3. Las células epiteliales tubulares proximales estaban variadamente hinchadas, con lisosomas prominentes con inclusiones oscuras (A; la flecha azul indica la membrana basal tubular), algunas de las cuales tenían configuraciones cristalinas (B) o en forma de cuerpo de mielina. Se pueden ver cristales en el lumen tubular (B).

DIAGNÓSTICO FINAL

DISCUSIÓN

La gammapatía monoclonal es el resultado de cadenas pesadas monoclonales circulantes, cadenas pesadas y ligeras monoclonales o cadenas ligeras (kappa o lambda). El origen de las proteínas monoclonales (paraproteínas) varía desde linfomas de células B indolentes hasta neoplasias de células plasmáticas. El espectro de presentación clínica también varía, desde entidades de bajo grado que no requieren tratamiento (gammapatía monoclonal de significado incierto, GMSI) hasta enfermedades progresivas con mal pronóstico. Estas paraproteínas pueden depositarse en varios órganos, causando daño a los tejidos. Las gammpatías monoclonales de significado renal (GMSR) abarcan enfermedades caracterizadas por daño renal relacionado con paraproteinemia monoclonal, a pesar de la ausencia de criterios diagnósticos para una neoplasia hematológica [1]. Se ha demostrado que la enfermedad renal en pacientes con gammapatía monoclonal o mieloma múltiple se asocia con un peor pronóstico [2], que puede mejorarse mediante el control oportuno de la reducción de cadenas ligeras a través de una terapia dirigid a clones de células plasmáticas.

Las lesiones renales de GMSR comúnmente incluyen amiloidosis AL, enfermedad de depósito de inmunoglobulina monoclonal, entre otras, que también afectan el túbulo-intersticio y la vasculatura. La tubulopatía proximal por cadenas ligeras (TPCL) es una representante rara de este grupo, correspondiendo al 4-5% de GMSR (Tabla 1) [4, 5]. Una presentación clínica típica de la TPCL es la proteinuria subnefrótica (media 1,5-2,5 g/día) o enfermedad renal crónica leve (creatinina media 1,9-2,0 mg/dL) [6]. El síndrome de Fanconi completo o incompleto se detecta en aproximadamente el 40% de los casos [4] y la proteinuria de Bence Jones está casi siempre presente.

A pesar de tener varias variantes morfológicas, el TPCL se divide comúnmente en subtipos cristalinos y no cristalinos [5, 7]. El tipo cristalino se caracteriza por inclusiones cristalinas intracelulares de varios tamaños y formas: rectangulares, romboides, en forma de aguja, etc. Ellos se acumulan en los lisosomas del epitelio del túbulo proximal, causando lesiones celulares e interfiriendo en su función. Las cadenas ligeras monoclonales son filtradas por el glomérulo y reabsorbidas por las células epiteliales tubulares proximales a través del receptor scavenger megalina/cubilina, seguido de su degradación lisosomal. En la TPCL, las cadenas ligeras anormales tienen cadenas laterales de aminoácidos hidrofóbicos debido a mutaciones en el dominio variable de la molécula de inmunoglobulina, lo que les confiere la capacidad de resistir la degradación lisosomal. Estos cristales de cadenas ligeras interfieren en la función lisosómica, induciendo lesiones celulares y perjudicando la reabsorción tubular proximal [8]. Más del 90% de las cadenas ligeras que causan TPCL pertenecen al subgrupo 1 del dominio variable kappa. En contraste, la mayoría de los casos de TPCL lambda son del tipo no cristalino porque las cadenas ligeras lambda no tienen la capacidad de cristalizar espontáneamente [9].

Podocytes can sometimes exhibit an accumulation of crystalline inclusions in cases of crystalline type LCPT leading to nephrotic-range proteinuria [4]. Nocrystalline podocyte structures were identified in our case. The significance of electron dense podocyte vacuoles that we encountered is unknown. They can either represent a non-specific finding that reflects a low-level proteinuria or be related to the monoclonal protein. La TPCL es un desafío diagnóstico debido a su rareza. Además, sólo algunos pacientes tienen un trastorno hematológico previamente diagnosticado en el momento de la presentación. Las cohortes anteriores muestran que el 15% al 50% de los pacientes tenían una entidad hematológica relacionada con el GMSR conocida en el momento de la biopsia renal [4, 5, 10]. La alta tasa de falsos negativos en la IF para cadenas ligeras en tejido congelado es otro obstáculo para un diagnóstico preciso de la TPCL. Puede ser necesario la recuperación de antígeno mediante la digestión enzimática para exponer los epítopos específicos y obtener una IF positiva [11]. La sensibilidad de la prueba de inmunofluorescencia por congelación (IF-F) y la técnica en tejidos preservados (IF-P) fue del 35% (15/43) y el 97% (37/38), respectivamente, para el diagnóstico de TPCL. Curiosamente, la IF-F fue significativamente mejor para detectar TPCL no cristalina que TPCL cristalina [4].

Aunque los depósitos de cadenas ligeras monoclonales cristalinos y no cristalinos pueden coexistir, normalmente se necesita un examen ultraestructural para identificar los depósitos cristalinos [4], como en el caso presente. Sin embargo, no se sabe si el TPCL representa una enfermedad verdaderamente independiente o es simplemente el resultado del tráfico fisiológico de cadenas ligeras [5, 12]. La formación focal de cristales en nuestro caso no refleja la extensión o gravedad de la lesión tubular vista en la microscopía óptica y respaldada por los datos de laboratorio. Esto sugiere que el componente no cristalino de la TPCL es responsable por la disfunción epitelial tubular proximal que conduce a la lesión renal aguda (LRA).

El clavel del tratamiento del GMSR es el control del clon de células plasmáticas con quimioterapia o trasplante de células madre. La reducción de las cadenas ligeras libres en pacientes con gammapatía monoclonales se asocia con una mejor recuperación renal y supervivencia del paciente [13].

Tabla 1. Lesiones renales relacionadas con GMSR y algunas no relacionadas con GMSR que afectan principalmente al túbulo-intersticio (adaptado con modificaciones de [6] y [9]).

Referencias

1. Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group [published correction appears in Nat Rev Nephrol. 2019 Feb;15(2):121]. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1):45-59. doi:10.1038/s41581-018-0077-4
2. Stratta P, Gravellone L, Cena T, Rossi D, Gaidano G, Fenoglio R, et al. Renal outcome and monoclonal immunoglobulin deposition disease in 289 old patients with blood cell dyscrasias: a single center experience. Crit Rev Oncol Hematol. (2011) 79:31–42. 10.1016/j.critrevonc.2010.05.001
3. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, Bass P, Mahmood S, Sachchithanantham S, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood. (2015) 126:2805–10. 10.1182/blood-2015-07-658872
4. Stokes MB, Valeri AM, Herlitz L, Khan AM, Siegel DS, Markowitz GS, D'Agati VD. Light Chain Proximal Tubulopathy: Clinical and Pathologic Characteristics in the Modern Treatment Era. J Am Soc Nephrol. 2016 May;27(5):1555-65. doi: 10.1681/ASN.2015020185. Epub 2015 Sep 15. PMID: 26374607; PMCID: PMC4849818.
5. Larsen CP, Bell JM, Harris AA, Messias NC, Wang YH, Walker PD. The morphologic spectrum and clinical significance of light chain proximal tubulopathy with and without crystal formation. Mod Pathol. 2011;24(11):1462-1469. doi:10.1038/modpathol.2011.104
6. Leung N, Bridoux F, Nasr SH. Monoclonal Gammopathy of Renal Significance. N Engl J Med. 2021;384(20):1931-1941. doi:10.1056/NEJMra1810907
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